Đào Minh Huy
Latest posts by Đào Minh Huy (see all)
- [Bào chế] Công nghệ bào chế chống lạm dụng thuốc chứa Opioid - 1 April, 2017
“Lạm dụng” thuốc kê đơn chứa opioid được định nghĩa là việc sử dụng thuốc ngoài các chỉ định, thao thao túng các dạng thuốc (chủ yếu là viên nén) để đạt được nồng độ đỉnh trong máu ở mức cao nhất và nhanh nhất (tạo cảm giác phê, hưng phấn).
Một vài phương pháp lạm dụng phổ biến:
- Nghiền hoặc đập vỡ viên thành các tiểu phân nhỏ để hít trực tiếp, hoặc hút.
- Nghiền viên, và hòa tan trong nước, cồn hoặc các dung môi sẵn có trong gia đình để tiêm.
- Uống nhiều viên cùng lúc để đạt nồng độ thuốc trong máu cao và nhanh.
Trung bình mỗi ngày có trên 550,000 đơn thuốc chứa opioid được kê tại Hoa Kỳ, và 78 ca tử vong do quá liều (Hình 1). Trong thập kỷ vừa qua, số ca tử vong do opioid tăng tỷ lệ thuận với số đơn được kê (1). Cơ quan quản lý dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) khuyến khích sự phát triển các công thức thuốc chứa opioid có khả năng ngăn cản lạm dụng thuốc để đối đầu với tình trạng này (2).
Hình 1. Tổng số đơn opioid được kê ở các quầy thuốc tại Hoa Kỳ (1991-2010)
Về nguyên tắc : các công thức được coi là chống lạm dụng (Abuse Drug Deterrent – ADF) được thiết kế để có khả năng khóa dược chất bên trong dạng thuốc, khi có can thiệp trái phép từ ngoài. Các thuốc này vẫn có khả năng giải phóng dược chất đúng và đủ liều khi sử dụng đúng cách. Tuy nhiên, đây là công việc khó khăn, các đối tượng lạm dụng có kiến thức dược học sẽ có khả năng mô phỏng các điều kiện trong đường tiêu hóa để phá khóa dạng thuốc và chiết xuất opioid.
Các công nghệ hữu hiệu nhất hiện dựa vào cách tối đa hóa sự khác biệt giữa điều kiện in vitro và in vivo như pH, nhiệt độ, muối mật, nhu động ruột, enzyme, và hệ vi sinh vật. Việc phát triển các dạng thuốc ADF cũng gặp khó khăn do điều kiện thử in vitro không thể bao quát được những cách thức thực tế người nghiện có thể sử dụng (dùng búa đập, chiết bằng rượu, dùng máy xay sinh tốt để nghiền viên…). Thực tế ngay cả một số tài liệu của FDA mô tả quá trình kiểm soát chất lượng thuốc đã phải giấu đi một số thông số của điều kiện thử để tránh bị sử dụng bởi các đối tượng nghiện (3).
Các công nghệ hạn chế lạm dụng thuốc gợi ý bởi FDA bao gồm những phương pháp chính như sau:
- Rào cản vật lý: tăng độ cứng của viên cũng như khả năng chống lại các tác động vật lý như nghiền, đập, mài. Tốc độ hòa tan của viên vẫn được đảm bảo khi sử dụng đúng cách để đảm bảo lợi ích cho bệnh nhân.
- Rào cản hóa học: các biện pháp hóa học ngăn cản chiết xuất opioid khỏi dạng thuốc gốc như sử dụng dạng muối thích hợp, tạo phức.
- Dùng các chất đối kháng để chặn hiệu ứng “phê” thuốc khi sử dụng không đúng cách
- Thêm các tác nhân gây cảm giác khó chịu cho người lạm dụng (mùi hôi, vị đắng, gây buồn nôn)
- Sử dụng các tiền thuốc không thể bị lạm dụng in vitro mà chỉ bị chuyển hóa in vivo
- Tìm ra các dược chất mới chỉ gắn đặc hiệu với các thụ thể giảm đau, tính thấm qua hàng rào máu não rất thấp.
- Rào cản vật lý
- PEO- Poly ethylene oxide
Một số polymer như polyethylene oxide (PEO) có nhiệt độ nóng chảy thấp (65-70OC) và nhiệt độ chuyển kính từ -50OC – -57OC, khi nghiền, viên nén chứa PEO không bị vỡ vụn mà sẽ bị dẹt, không thể sử dụng để hít (hình 2).
PEO có thể trộn lẫn với nước tại bất kỳ tỷ lệ nào, được hydrat hóa và nhanh chóng chuyển thành dung dịch có độ nhớt cao hoặc gel. Độ nhớt cao sẽ ngăn chặn việc hút và tiêm thuốc qua kim tiêm.
PEO không tan trong hầu hết các dung môi có sẵn tại gia đình (cồn, rượu, giấm, nước nóng), qua đó ngăn chặn việc chiết xuất dược chất để tiêm tĩnh mạch.
Hình 2. Viên quy ước (trái) và viên có chứa PEO (phải) sau khi nghiền bằng chày cối
- Các chất siêu hấp thụ
Một hướng tiếp cận khác là việc sử dụng các tá dược siêu hấp thụ (super absorbent material), các polymer liên kết chéo có thể hấp thụ một lượng nước lớn và trương nở. Khi người nghiện nghiền viên nén, lớp bao giải phóng kéo dài bị phá vỡ, tá dược hấp thụ khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở nhanh chóng tạo lớp gel giam giữ các tiểu phân hoạt chất ở trong (Hình 3). Các gel này hình thành ngay cả khi tiếp xúc với ethanol lên tới 40%. Điều này ngăn cản chiết dược chất bằng rượu, vodka.
Hình 3. Công nghệ của Altus Intelitab sử dụng chất siêu hấp thụ để chống lạm dụng. Nếu nghiền và thêm nước để chiết opioid, viên nén sẽ hình thành gel giam giữ dược chất bên trong, ngăn chặn chiết xuất (4).
- Lipid
Sự khác biệt có ý nghĩa giữa các dịch trong đường tiêu hóa và các dung môi mà người nghiện thường dùng để chiết không phải là pH, không phải độ phân cực, không phải nhiệt độ mà là sự có mặt của muối mật. Chất diện hoạt này có khả năng hòa tan lipid (4).
Các hạt cốm hoặt pellet trước khi đóng nang sẽ được bao với chất béo tạo khả năng kiểm soát giải phóng cũng như đặc tính chống nghiền. Để tăng thêm độ khó cho bài toán, Cima Lab Inc trộn thêm cốm với kích thước tương tự nhưng trong lõi không chứa dược chất chất mà chứa các polymer siêu hấp thụ (công nghệ Trigger-lock®) (Hình 4).
Khi người nghiện nghiền nang thuốc này, lớp màng lipid sẽ ngăn cản quá trình nghiền. Lipid không thể bị hòa tan trong cồn hoặc các dung môi thông dụng trong gia đình. Khi đun nóng chảy lipid, hạt cốm chứa poylmer siêu hấp thụ sẽ trương nở tạo gel khiến người nghiện không thể dùng xi-lanh để hút.
| Bảng 1. Công thức chứa chất tạo bọt |
Hình 4. Công nghệ Trigger-lock với nang thuốc có cốm chứa dược chất và cốm chứa polymer. Bằng mắt thường cũng như kính hiển vi, không thể phân biệt được
- Các chất tạo bọt
Giải pháp của Acura Pharmaceutical sử dụng chất tạo CO2 tương tự như trong viên sủi (Natri hydrocarbonat và một acid hữu cơ), kèm với một polymer làm chất ổn định bọt (Bảng 1). Công nghệ này ngăn chặn lạm dụng qua đường tiêm (không thể dùng xilanh để hút bọt), đường hít (bột thuốc khi tiếp xúc với dịch niêm mạc mũi sẽ tạo ra bọt dẫn tới phản xạ ho), và việc uống nhiều viên một lần để tạo cảm giác hưng phấn (quá nhiều CO2 được giải phóng trong đường tiêu hóa sẽ gây khó chịu)(4).
- Rào cản hóa học
So với các ion khác như hydroclorid, sulfat, hoặc bitartrat thì đuôi hydrocarbon của acid béo sẽ làm cho muối của opioid kém tan trong nước hơn. Tính thân dầu có thể được điều chỉnh dựa trên độ dài mạch carbon của acid béo.
Opioid base sẽ được hòa tan trong một lượng dư acid béo nóng chảy để tạo pha đồng nhất. Sử dụng phương pháp phun đông tụ (spray congealing) để tạo ra những tiểu phân lipid hình cầu.
Nguyên tắc hạn chế lạm dụng của phương pháp này tương tự như công nghệ sử dụng lipid (4).
- Chất đối kháng
| Hình 5. Công nghệ chất đối kháng |
Nguyên tắc chung của công nghệ này là việc kết hợp chất đối kháng (naloxone, naltrexone…) vào trong dạng thuốc dưới dạng giải phóng kéo dài. Trong điều kiện sử dụng đúng cách, chất đối kháng giải phóng tương đối chậm và không có tác dụng.
Khi dạng thuốc bị can thiệp (nghiền, chiết, đun nóng), màng giải phóng kéo dài bị phá vỡ, nồng độ chất đối kháng đủ lớn để gây ra tác dụng dược lý do đó ngăn chặn cảm giác “phê”.
Hình 5 mô tả một viên nang opioid giải phóng kéo dài(5).
- Công nghệ “ác cảm”
Công nghệ này dựa trên việc kết hợp các tác nhân gây ra các tác dụng dược lý khó chịu vào trong dạng thuốc. Các tác nhân này chỉ giải phóng khi dạng thuốc bị can thiệp, và không có tác dụng trong điều kiện sử dụng bình thường.
Các tác nhân này bao gồm: chất tạo vị đắng, gây nôn, gel hóa khi tiếp xúc với niêm mạc, kích ứng đường hô hấp nếu hít trực tiếp, thuốc xổ, thuốc làm giãn mạch (gây đỏ và nóng mặt).
Thách thức trong công nghệ này nằm ở việc dự đoán ảnh hưởng khó chịu tới những bệnh nhân thật sự.
- Tiền thuốc
Tiền thuốc được chuyển thành dạng có hoạt tính trong cơ thể thông qua enzyme chuyển hóa lần đầu tại gan. Nếu chiết xuất hoặc hít, quá trình chuyển hóa bị bỏ qua, tiền thuốc không có tác dụng.
Nếu sử dụng nhiều thuốc một lần, các enzym sẽ bị bão hòa và làm chậm quá trình chuyển hóa tiền thuốc.
Kết luận
Nghiện ma túy là căn bệnh khó chữa, người nghiện sẽ tìm mọi cách để đạt được cảm giác hưng phấn. Một trong các biện pháp là can thiệp vào các dạng thuốc giảm đau chứa opioid bằng cách nghiền, chiết xuất bằng nước hoặc cồn để tiêm, uống, hoặc hít.
Mặc dù FDA đã đưa ra năm kỹ thuật chính trong bào chế thuốc nhằm giảm thiểu khả năng bị can thiệp, các chế phẩm được gắn nhãn chống can thiệp (ADF – Abuse Deterrent Formulation) hiện vẫn rất hạn chế.
Một phần nguyên nhân đến từ việc các nghiên cứu in vitro không thể mô phỏng được sự đa dạng trong cách mà con nghiện sử dụng để phá vỡ dạng thuốc gốc.
Mặt khác, xuất phát từ vấn đề đạo đức, các công ty Dược không thể bắt người bệnh phải chịu giá thuốc cao hơn do công nghệ không phục vụ cho họ.
Nguồn tham khảo:
- pon, D. & Awuak , K. Combating an Epidemic of Prescription Opioid Abuse. Calif. Dent. Assoc. 43, 673 (2015)
- https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/FactSheets/ucm514939.htm
- Peacock, A. et al. Methods and predictors of tampering with a tamper-resistant controlled-release oxycodone formulation. J. Drug Policy 26, 1265–1272 (2015).
- Maincent, J. & Zhang, F. Recent advances in abuse-deterrent technologies for the delivery of opioids. J. Pharm. 510, 57–72 (2016).
- PharmaCircle Formulation & DD Newsletter v2015-03-23. Available at: http://www.pharmacircle.com/uploads/newsletters/PharmaCircle%20Formulation%20&%20DD%20Newsletter%20v2015-03-23.pdf. (Accessed: 4th December 2016)